市場黑馬：100%癌癥緩解率，NK細胞自主鎖定腫瘤

出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

題圖丨Mayo Clinic

當你打開這篇文章、閱讀這句話的當下，無關環境嘈雜還是靜默，軀體凝固抑或沸騰，你的免疫系統如同黑暗里的篝火，火苗跳動著在無聲的暗夜中發出自己的頻響——它在工作，緊羅密布。

想像你的身體是一座被捍衛的城堡，第一層防御是物理屏障——皮膚，它們如同高大厚實的城墻，抵擋大量入侵者。

進入內部，自身免疫系統成為統領禁衛軍的主角，他們的目標不再囿于細菌和病毒，刺刀開始指向更為“高階”的敵人——腫瘤(癌癥)。

近日，海外公司Affimed公布了一項1/2期臨床試驗的積極數據，主要針對免疫系統中的同種異體自然殺傷(NK)細胞的聯用療法，將先天免疫細胞和腫瘤細胞“拉到”一起，激活免疫細胞，促進殺死腫瘤，NK細胞因此具備自主鎖定腫瘤的能力。

此次公布的數據顯示，在以最高劑量水平治療的24例CD30陽性淋巴瘤患者中，該聯合療法的ORR高達100%，其中完全緩解率（CR）達到了70.8%。安全性方面，患者接受四個周期的治療時，治療的耐受性較好。

(注：ORR——客觀緩解率，通常腫瘤體積縮小達到30%并能維持4周以上的患者比例，即完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的比例之和。ORR越高說明使用該治療方法達到腫瘤縮小的患者越多。)

Affimed公司在研管道(節選)

這一結果是值得雀躍的，但雀躍背后，一些問題值得思考，人類先天免疫系統如何捍衛自己的領地?Biotech公司在其基礎上，正在用哪些技術給人類健康帶來希冀?

鎖與匙

自然殺傷細胞療法，基于人類的自身免疫系統運轉原理而生。

人體有物理屏障和化學屏障。舉個例子，皮膚是最直觀的物理屏障，也是人體最大的器官，可以防止病原體的入侵。

皮膚的工作能力縱然出色，但病原體仍能見縫插針的進入人體，這時需要另一道物理屏障，例如纖毛，即上呼吸道中的細微毛發，能將潛在的有害物質從肺部移除;而腸道屏障則阻止人體將害物質吸收;排泄功能可以驅除病原體。

其中，先天性免疫系統是人體重要的化學屏障。在機體內部，先天性免疫系統開始獨當一面，它也被稱為“非專一性免疫系統”。他存在的原因能追述到基因承載的遺傳密碼中，主要提供一般性的保護，能摧毀任何進入人體的微生物，一視同仁，沒有獨一性。

如果病原體突破了物理和化學屏障，那么細胞防御就開始運作，吞噬細胞(一種特定類型的免疫細胞)等就像衛兵一般在人體內展開“巡邏”，以消滅入侵者。

這些細胞遍布于身體的各個組織，通過吞噬作用殺死病原體——“吃掉”入侵的微生物。當捕獲入侵者時，就會啟動幾種殺傷機制來消滅病原體。

部分吞噬細胞具備區分健康細胞和潛在有害物質的受體，能通過化學訊號傳輸到最有用的位置，甚至能在消滅入侵者后，對人體細胞組織進行清理和修復。

不止于吞噬細胞，人體免疫系統還包含其他幾種類型的細胞，淋巴細胞(通常稱為“白細胞”)承擔著大部分繁重的工作，它們可以分成多種類別，例如B細胞、T細胞和自然殺傷細胞(NK)。

自然殺傷細胞(NK)療法是一種靶向療法，通過引入特別的、適用于患者的自然殺傷細胞破壞腫瘤和癌細胞。這一療法能夠增強身體的自然免疫反應，在直接消除癌細胞的同時，不會引發與其他臨床治療相關的副作用。

雖然每一種細胞都分工明確、兢兢業業，但它們也有疏漏的時候。

有幾種類型的癌細胞可以逃脫免疫系統的檢測，不受阻礙地生長。盡管自然殺傷細胞可以有效地中和目標，但它們不像T細胞一樣，有“記住”目標的能力。

通過將預先編程的自然殺傷細胞引入患者體內，自然殺傷細胞療法可以彌補這一缺點。這些被增強的自然殺傷細胞可以立即識別以前未注意到的癌癥，并展開“攻擊”。

NK細胞的主要工作路徑示意圖丨圖源：Cells

這些被預先編程的自然殺傷細胞是為特定病例或患者量身定制，因此它們不會引發不良反應，并可以根據需要適應自然觸發及控制免疫反應。

其中，上文提到的CD30陽性淋巴瘤是眾多淋巴瘤中的一種，屬于腫瘤壞死因子受體超家族的相對分子質量為120×10^3的跨膜糖蛋白受體，最初發現于經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)，通過核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等途徑參與細胞內信號轉導，使其在腫瘤細胞中具有多種抗細胞凋亡和促進存活的效應。

讀起來可能有些晦澀，但簡單解釋就是正常的淋巴細胞發生突變，突變的標志就是被稱為DC30的受體蛋白，一旦在健康的淋巴細胞中監測到大量的DC30受體存在，則可能意味著癌變已經在潛移默化中吞噬著健康。

它是一個標記物，也能成為治療癌癥的一把鑰匙。

通過對NK細胞進行體外改造，把它變為一把只能被特定鑰匙打開的鎖，進入人體后，“配對”的意愿讓其如同擁有自動導航能力的巡洋艦，鎖定、出擊、瓦解一氣呵成，摧枯拉朽但又靜默無聲。

市場黑馬

需求誕生技術，技術創造市場。

目前，由于自然殺傷(NK)細胞療法新技術的發展和其自身所具備得高穩定性等特征，讓中國成為自然殺傷細胞療法的發展主場，具體表現形式為，當前所開展的臨床試驗研究數量最多的是中國，其次是美國。

截至2022年4月15日，全球管線中2756種細胞治療藥物處于研發狀態，同比2021年增長36%。其中CAR-T細胞療法1432種，其他細胞療法(樹突狀細胞、肝細胞、髓細胞等)422種， NK/NKT細胞283種， TCR-T細胞269種，新型T細胞計數192種，TILs 91種。

其中，自然殺傷(NK)療法是大軍中的一批黑馬。

在了解它之前，CAR-T(對免疫T淋巴細胞進行改造)療法是無法被忽視的里程碑事件之一。嵌合抗原受體 (CAR)T 細胞是一種迅速崛起的癌癥治療方法，在難治性淋巴惡性腫瘤中發揮了顯著的作用。

然而，它們的廣泛臨床應用受到細胞因子釋放綜合征、神經毒副作用、自體CAR-T細胞的成本和治療時間以及異體CAR-T細胞相關的移植物抗宿主病 (GvHD))風險的限制。

由于來源的穩定性和安全性，讓自然殺傷細胞 (NK)成為CAR-T后的又一個具有廣闊前景的細胞免疫療法。

自然殺傷細胞作為免疫系統中抵抗病原體和癌細胞的第一道防線。通過產生細胞因子并介導細胞毒性，且不需要事先致敏，同時與其他免疫細胞相互作用并激活其他免疫細胞發揮功能。

用于免疫治療的自然殺傷細胞來源廣泛，如擴增的自體或異體的外周血、臍帶血、造血干細胞、誘導多能干細胞以及NK細胞系等。通過NK細胞表達CAR的基因在許多臨床前研究和臨床試驗中都展現了可喜的療效。

跨國藥企中，只有賽諾菲、吉利德以及百時美施貴寶對這一細分賽道作出了反應。

吉利德子公司Kite與oNKo-innate開始了為期三年的NK細胞癌癥免疫治療研究合作，百時美施貴寶通過收購新基獲得了衍生公司Celularity的NK細胞療法(編號為：CYNK-001)。而CAR-NK療法只有Fate Therapeutis、Nkarta、Nantwest 等寥寥幾家公司開始推動進一步研發。

與跨國公司的慢節奏不同，中國的NK細胞療法在科研領域捷報頻傳。

其中，今年7月，一篇發表在《Journal of Modern Oncology》雜志上關于自然殺傷細胞治療肝癌的前瞻性研究中，來自暨南大學附屬腫瘤醫院研究所的醫學者們對2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，經自然殺傷細胞免疫治療后結果令人驚喜，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為71.4%;治療前后，患者均無不良反應出現，充分說明了NK細胞免疫療法的安全性、有效性。

雖然，近年來基于自然殺傷細胞的免疫療法取得了不少突破，但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。不能否認的是，每一個臨床試驗進展組成了無數個一小步，在治療癌癥的路上。

來源：虎嗅APP

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