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創新藥市場，以小博大的“賭局”

出品 | 虎嗅醫療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

頭圖 | 視覺中國

醫保談判，對于中國創新藥企來說，是一次決定前途的“大考”。

11月3日，國家醫保局專家審核目錄公示結束，新一輪國家醫保談判工作也正式進入倒計時。

國家醫保局組織的針對創新藥的價格談判，也就是人們常說的“靈魂談判”，對于仍然受到藥價掣肘的普通患者來說，醫保談判是一次減輕負擔的機會，利大于弊。對于類似康方生物、有新產品等待納入醫保的創新藥企來說，這是一次決定前途的“大考”。

中國醫保基金規模近3萬億元，每年在醫藥產品領域所耗費用就有6000億元以上，占到整個醫藥市場萬億規模的60%以上。

一款新藥如果不能進醫保，則市場很難做大。曾幾何時，醫保能每年通過談判議價將新藥納入目錄，是中國創新藥企和投資人翹首期盼的。

時至今日，國家醫保局組織的常態化“談判準入”進入第五年，產業界對此的態度似乎發生了一些變化，少了一些雀躍，多了一些進退兩難的尷尬。

中國創新藥企又應該如何適應這種調整?

生產國人“吃得起”的創新藥

2011年，《我不是藥神》主人公的原型、無錫東郊安鎮41歲的陸勇開始為病友代購印度仿制藥。在此之前，他吃單盒價格23500元的原版靶向藥續命，兩年就吃光了全家多年的積蓄共計60余萬元。當他發現印度仿制藥價格只要1/6左右，就開始吃仿制藥，還冒著法律風險給病友帶藥。

故事中蘊含的中國患者“有藥用不起”的窘境，引發了激烈的討論，也成了國家醫保談判的前奏。

創新藥研發投入大，素有“10年、10億美元”的說法，而且失敗率奇高，說是“九死一生”也不為過。全球生物技術行業組織BIO、Informa Pharma Intelligence聯合QLS發布的報告顯示，92%以上的藥品最終失敗了，其中相當部分是三期試驗中失敗，背后往往是幾十億美元“打水漂”。

而在中國，因為藥品研發實力弱等原因，相當長時間里進口藥是新藥、好藥的代名詞，而且這些藥品也因為缺少競爭等原因，上市價格就比周邊國家和地區更高。比如陸勇“代購”的靶向藥，根據每日經濟新聞報道，2013年單盒售價香港比內地便宜了近1萬元。

中國新藥太貴、想要用自己的辦法解決問題的遠不止陸勇。

2010年前后，很多在美國工作多年的中國醫藥人陸續回國創業，瞄準一個方向——“生產國人吃得起的新藥”。百濟神州、君實生物、信達生物等一批今天已經相對成熟的創新藥企相繼創立。

拋開科學家、醫藥人的情懷不談，創新藥的“錢”也很可觀。

隨著醫保目錄中創新藥占比逐年增加，第三方研究機構智研觀點預測，到2026年這個市場的總銷售額將超過4500億元，這是今天中國醫藥市場萬億市場的半壁江山，是2016年創新藥市場1000億元銷售規模的4.5倍。

僅“免疫基石”PD-1抑制劑，按照行業預估巔峰時期的銷售規模就可以達到2000億元以上。

為此，整個創新藥領域成了投資最熱的領域。根據鯨準數據、清科研究中心等第三方研究機構統計，從2013年到2021年，生物醫藥企業在一級市場融資總額約2500億元。其中，投資熱情開始回落的2021年一年總融資規模就超過了900億元。

創新藥投入高、研發周期長、失敗率高，但是產品一旦研發成功而且確實能夠解決臨床問題，其銷售是不成問題的，帶來的回報也非常可觀。

歷史上，“立普妥”(輝瑞的阿托伐他汀鈣片，一種治療心血管疾病的口服藥)在其生命周期內已為企業貢獻了超1600億美元的營收。默沙東的K藥在最卷的PD-1賽道也年銷售超過百億美元，有望成為全球的“銷冠”。

從這個意義上講，創新藥市場是以小博大的“賭局”。

而在中國，任何創新藥上市以后，想要撬動更大規模的市場，在仍是用藥主流的公立醫院暢銷，最關鍵的一步就是進醫保。

藥品納入國家醫保目錄意味著有一個強大支付體系為其買單，更重要是，獲得了官方背書。在實際操作中，進入醫保目錄也是進入公立醫院采購目錄的必要條件之一，是產品可以在公立醫院銷售的前提條件。

在相當長時間里，新藥進國家醫保目錄并不是一件容易的事情。1999年，中國建立城鎮職工醫療保險制度;2000年第一版國家醫保目錄制定完成。4年后第一次調整，再隔5年才做第二次調整，而第三次調整是在整整7年以后。

這意味著，其間獲批的大量新藥都沒能及時納入醫保。這其中就有中國第一個完全自主知識產權的小分子靶向藥埃克替尼。

根據新華網的報道，藥品進不進醫保年銷售額可以差出10倍。比如：拜耳的抗菌藥莫西沙星，2004年進入醫保目錄以后年銷售額多大了10倍以上，超過20億元;而同期未納入醫保目錄的國產同類新藥，還是國家重大新藥之一，年銷售額只有幾千萬元。

正因為此，2018年國家醫保局啟動國家醫保談判，并且原則上每年動態調整以后，很多認為中國創新藥市場的機會來了。前述4500億元市場的預期也與這一決定有直接的聯系。

而從結果看，每年的醫保談判確實解決了大問題。

首先是患者享受到了實惠。

根據北京大學中國衛生經濟研究中心主任、國家醫保談判藥物經濟學專家組組長劉國恩和天津大學藥物科學與技術學院教授吳晶的撰文，2018年以來，國家醫保局累計通過談判將250種創新藥、救急救命藥納入了國家醫保目錄，平均降價幅度超過50%。

其中，2021年，協議期內的221種談判藥就累計報銷1.4億人次，為患者減負近1500億元。

其次，加快了創新藥納入醫保支付體系的速度。根據國家藥物政策與產業經濟研究中心(NDPE)所做的《國家醫保談判藥品在各省實施政策研究》課題報告，國產藥品安羅替尼，在2018年5月獲批后，當年9月底就納入了醫保，僅僅用了4個月時間，而在發達國家這個時間平均也要15個月。

然而，產業界發現，國家醫保談判，對于一些創新藥企，是一把“雙刃劍”。

在大降價之后，進口藥因為有雄厚的經濟實力、強大的銷售網絡，往往可以憑借銷量快速增長來抵消降價影響，達到銷售額翻倍的效果;而對于銷售團隊剛剛組建、家底不厚的本土創新藥企來說，上市后研究需要錢、學術推廣也需要資金，沒有足夠的利潤支撐，進院都難，遑論放量來抵消降價影響了。

例如：第一個國產靶向藥埃克替尼2016年減價54%進醫保后，2018年、2019年雖然銷售量也有增長但是銷售額是下滑的。君實生物，其PD-1納入2020年醫保目錄之后，年銷售額直接從10億元以上降到了4.12億元，同比降幅近60%。

這個問題隨著近年來國家醫保談判機制越來越成熟，砍價力度越來越大，而且越來越聚焦罕見病等患者較少的領域而變得越來越突出，令很多創新藥企陷入擔憂。特別是本來就只有小病種適應癥獲批的產品，比如康方生物的“雙抗”卡度尼利單抗。

“卡度尼利單抗目前只有宮頸癌適應癥，適用人群有限。”有接近康方生物的行業人士告訴虎嗅。如果真的大幅降價，對這款藥的發展，對企業的未來都將有很大的影響。

峰回路轉，老百姓都吃得起的創新藥，正在成為創新藥企業難以承受之輕。

創新藥降價之困

無論是醫保談判還是集采，都離不開“量大價低”。那么使用范圍小、用量小的藥，進入醫保，如何把握其中的平衡？

手握第一個國產PD-1(特瑞普利單抗)的君實生物曾經面對同樣的抉擇。2019年醫保談判中，特瑞普利單抗10.8萬元/年談判失敗。當時唯一有資格的國產競品信達生物的PD-1以9.88萬元/年納入醫保。

事后君實生物透露，該藥首個獲批的適應癥——既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤，在全國只有2400個患者。(根據全球企業增長咨詢公司Frost & Sullivan弗若斯特沙利文咨詢公司統計，2019年中國黑色素瘤新發病人數為7563人，發病率較低，既往標準治療失敗后的局部進展或轉移性黑色素瘤患者僅2400人)信達生物產品的適應癥復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤也只不到7000人。

特瑞普利單抗的商業化一直不順利，連續換了幾任負責商業化的高管。2021年的銷售收入4.12億元，在早期獲批上市的4款國產PD-1中銷售墊底——信達生物的信迪利單抗和百濟神州的替雷利珠單抗，銷售額分別是16億元和30億元。

“實際上，對創新藥企來說，進醫保還是很明智的選擇。”醫保領域研究者仲崇明向虎嗅分析說。對于專注研發、沒有商業化基因的生物技術公司來說，納入醫保無疑是最好的官方背書。對于適用人群太少、又剛剛上市的產品來說，進入醫保，是新的挑戰。

以卡度尼利單抗為例，這種藥簡單來說，就是將PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑通過新技術鏈接在一起，可以同時對兩個免疫檢查點起效。從作用機制到分子結構都是首創的。

目前該藥獲批的適應癥是復發或轉移性宮頸癌的治療。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)數據，2020年中國新發宮頸癌患者10.97萬人，死亡5.9萬例。遠低于同期肺癌新發病例81.56萬人、胃癌新發病例47.85萬人、乳腺癌新發病例41.64萬人。

根據醫藥行業第三方智庫藥渡透露，康方生物管理層曾在電話會中提到，卡度尼利單抗在沒有競爭對手的情況下，未來2到3年，可能達到的銷售峰值是30億元。

如果進了醫保，市場的擴大能否彌補其費用的下降?

拿卡度尼利單抗為例，卡度尼利單抗還面臨來自其他免疫檢查點抑制劑的競爭和影響。

免疫檢查點，簡單來說就是腫瘤細胞釋放出來的剎車系統，一旦與免疫細胞結合，就踩住了“剎車”，讓免疫細胞無法發揮作用。檢查點抑制劑的作用，就是釋放“剎車”，讓免疫細胞重新發揮作用，從而達到抗癌的作用。

PD-1、CTLA-4都是常見的免疫檢查點，此外還有LAG-3等多種檢查點，它們的作用是并行的，也正因為此，臨床使用中，單用任何一種檢查點抑制劑的應答率普遍都只有20%到30%，也就是說，對于絕大多數人來說，這類藥品并不能發揮作用。

即便如此，這類藥仍是很多晚期腫瘤患者最后的希望。更多檢查點的聯合作用，也被認為可以增加患者獲益的機會。而理論上，通過技術手段融為一體的雙抗，毒副作用應該也會相比傳統的檢查點抑制劑簡單聯合使用更低。甚至被行業人士視為具有撼動K藥王者地位潛力的藥品。

但是定價上，這種創新似乎有些吃虧——很可能按照兩個藥品價格疊加計算。“也就是說，雙抗的價格，很可能按照PD-1和CTLA-4兩個藥的價格加在一起來確定。”有企業人士向虎嗅透露。這意味著雙抗的價格也不會高。

卡度尼利單抗是康方生物利用Tetrabody技術，將PD-1抑制劑的全部和CTLA-4抑制劑的部分組合在一起形成的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。用來“組合”的PD-1和CTLA-4也是康方生物自主研發的產品。

其中涉及的PD-1.用的是該公司與正大天晴研發的派安普利單抗，該藥的費用是兩年封頂3.9萬元，年費用不到2萬元的定價，如果參考這款藥定價，那么卡度利尼目前19.8萬元/年的定價，砍價空間確實很大。

醫保該如何對這類市場空間不大，又剛開始商業化的藥物“定價”?企業已經陷入了兩難：

如果醫保談判成功，新藥降價幅度很可能會很大，那么企業的收入、利潤難保;如果談判失敗，缺少醫保目錄背書、單純依靠康方生物自建團隊推廣，商業化前景也并不樂觀。畢竟，新藥研發時間長、投入大。

即便是新藥上市，也不意味著企業可以停止投入。

遼油寶石花醫院腫瘤中心副主任申龍海告訴虎嗅，因為價格昂貴，卡度尼利單抗目前在非一線城市的臨床應用還不多，而要想了解藥品的不良反應等情況，也需要參考臨床試驗數據。這也是后續需要康方生物繼續投入資金和人力來推進的。從康方生物的公告中可以看到，為了該藥的推廣、進一步研究，該公司2022年上半年就投入了6億元左右。

其中，為了籌備卡度尼利商業化，該公司投入了約1.5億元，銷售團隊規模也從196人增加到了630人。雖然比2021年增加了400多人，但是這相比動輒投入數十億、銷售團隊上千人規模的老牌本土藥企，實在是小巫見大巫了。

在這樣的情況下，創新藥企業在是否進醫保之間，進退維谷。

在創新藥審評審批中，無論是國內還是國外，針對患者人數少的疾病開發的產品會享有一定的優先權，因為這類疾病往往市場規模小，經濟回報預期不高，藥企沒有研發積極性，所以也是缺醫少藥情況嚴重的領域。

在政策鼓勵下，從小病種，甚至罕見病切入，爭取盡快獲批，是很多創新型藥企的選擇。現在這種從小病種適應癥切入的研發模式，撞上了“靈魂砍價”的利刃，受影響的企業康方生物不是第一家，也不是最后一家。

可以預見，隨著中國創新藥研發逐漸進入正軌，越來越多項目走向差異化，康方生物式的兩難抉擇將越來越普遍，藥企自身需要調整策略。

超低價對誰都不好

創新藥研發燒錢，如果價格壓得過低，雖然從生產成本上可以實現，但是高投入、高風險、高回報的閉環被破壞，融資和利用自有資金繼續開發產品、推廣產品都會受到影響，進而影響銷售、影響投資信心，使整個商業模式難以為繼。

比如諾西那生鈉，如果上市之初價格就定在3.3萬元/針，那么成本都收不回來，更加不用提后續的研究了。

醫保談判如何掌握一個度，以及藥企又該如何在這樣的政策下調整自己的策略?

實際上，在某些國家，醫保覆蓋后，產品并沒有大幅降價，只是患者承擔的部分減少了。比如：在澳大利亞患者只需要支付41澳元，折合人民幣192.88元。在其背后，該藥在澳大利亞的采購是11萬美元一支，折合成人民幣與國內售價相似。而之所以患者支付的錢少，是經過當地醫保報銷的結果。

對此，國家醫保局醫藥服務管理司原司長熊先軍曾明確表態：一個藥賣什么價格與地區購買力相關。罕見病用藥年費用不能超過30萬元的紅線也正是在此原則下確定。

在這個表態背后，既有醫保基金“最大買方”的信心、醫保基金壓力，也有有限的醫保基金到底應該花給誰的艱難抉擇。

據人民日報健康客戶端消息，在前不久舉辦的2022年中國罕見病大會上，國家醫保局的相關負責人介紹，目前國家醫保目錄已經納入45款罕見病用藥。其中僅2018年以來新增的就有19個，平均降價52.6%。最經典的降價案例：70萬一針的諾西那生鈉降到3.3萬元。

諾西那生鈉是一個生澀的名詞，因為“70萬元一針”的天價而名噪一時。該藥由渤健研發，用于罕見病脊髓性肌萎縮癥(SMA)的治療，2016年在美國首次獲批，2019年進入中國，2021年經過醫保談判降到3.3萬元，隨后儼然成為罕見病用藥降價的標桿。

所謂罕見病就是發病率很低的疾病，按照世界衛生組織(WHO)的定義，發病率在0.65‰到1‰的疾病，才是罕見病。根據南開大學金融學院朱銘來教授團隊撰文，中國已知的戈謝病患者444人、龐貝病(糖原積累病2型)256人、黏多糖貯積癥患者129人。

病種藥品有援助項目年治療費用/無援助年治療費用全國已知患者人數戈謝病伊米苷酶145萬元/218萬元444糖原累積病Ⅱ型(龐貝病)阿糖苷酶α140萬元/210萬元256黏多糖貯積癥Ⅰ型拉羅尼酶158萬元/237萬元129遺傳性血管性水腫拉那利尤單抗100萬元以上600低磷性佝僂病布羅索尤單抗114.43萬元(兒童);154.82萬元(成年人)401

數據來自：《中國醫療保障》雜志

虎嗅制圖

這類疾病的用藥，可以說是前述提到“小適應癥”的極端版。

因為患者少，一旦有藥品獲批，定價就會很高，年治療費用基本都在百萬元以上。比如：龐貝病藥物阿糖苷酶α，以40kg體重患者來計算，年治療費用可高達210萬元;諾西那生鈉降價前的年治療費用更是高達400萬元。遠遠超出醫保內部對罕見病用藥劃出的“30萬元”紅線。

“現在很多人認為罕見病用藥的價格就應該降到這么低，這是有問題的。”有罕見病研發企業負責人向虎嗅說，他認為，這樣下去中國的罕見病藥的研發都會受到影響，甚至整個創新藥產業。

在國外罕見病用藥的定價堪稱驚人，比如諾華的SMA用藥，基因療法藥物Zolgensma，在美國定價高達200萬美元/針，相當于1451萬元人民幣。

“諾西那生鈉是一個特例，正常不會有這么大幅度的降價。”仲崇明也向虎嗅指出。

諾西那生鈉確實有很多特別之處。

比如：SMA雖然是罕見病，但是發病率相對更高——根據2020年《中國SMA患者生存現狀白皮書》等資料，僅中國就有2到3萬患者，且每年新增患者都在千人以上。

再比如：從藥品的生命周期來看，諾西那生鈉已經過了巔峰時期，更具競爭力的競品已經陸續在中國上市，其中還有口服藥。先發制人降價，可以幫助企業占據市場，有助于其處于領先地位。對于企業來說，除了盈利，也不排除有提高聲譽的考量。“類似為企業打造一個標簽。”仲崇明解釋說。這也是其在未來在中國推出更多新藥鋪路。

“超低價對整個創新藥行業是有危害的。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士也向虎嗅表示。

相比眼前的市場信心的低迷，他更擔心人才問題，特別是海外新藥研發的高端人才的去留。“如果創新藥價值遲遲得不到充分認可，與最頂尖水平同步的人才恐怕會很難聚集于此，中國創新藥發展也會受影響”。

中國創新藥起步晚，很多領域能夠跟隨已經很不容易，而在罕見病藥物研發領域，國內外差距相對較小，甚至可以說是最有可能實現彎道超車的賽道。作為動力來源，高定價和市場獨占期保護同等重要，而高額利潤也會吸引更加玩家入局，將產品價格打下來。

每個藥品都有其生命周期，沒有哪種藥可以一直賣高價。只是，在藥品剛上市之初，是不是就要追求超低價?藥品降價前的時間差，患者是不是等得了?中間的資金差，醫保基金能不能兜得住?一系列的困境，都有待學者、行業專家、政策制定者盡快研究、給出解決之法。

就在前不久，在由中國罕見病聯盟和中國醫藥創新促進會主辦的“2022年中國罕見病大會”上，全國政協經濟委員會副主任、中國國際經濟交流中心常務副理事長畢井泉提到罕見病用藥很難賺到錢的問題。

他建議要穩定市場預期，給予罕見病藥物獨占期保護和自主定價的權利，還提出了可以降低支付比例，但是不要將此類藥品排除在醫保目錄之外等多項建議。

實際上，國產創新藥在醫保談判中處于劣勢的原因是多方面的，除了醫保議價的實力，也有本土創新藥同質化競爭嚴重，以及藥品進院流程仍然較為傳統等。這些問題只是在醫保談判及結果執行中集中爆發了。

“2022深圳國際生物醫藥產業創新發展大會”上，歐洲科學院院士、深圳理工大學藥學院院長陳有海分享了一組數據：2020年僅深圳就有8885家生物醫藥企業。這個數字與美國全國的生物醫藥企業相當，相比北京、上海、廣州還差得遠，數量最多的北京有近12萬家企業。

這些企業背后蘊藏著巨大的創新潛力，只是這份潛力卻不是靠基本醫保一家可以支撐的。問題的最終解決，還是期待更多創新支付方式和更多支付方的加入。在此之前，確定醫保談判的度在哪里，是當務之急。

而對于很多創新藥企業來說，也許應該更快將“做臨床急需的新藥好藥”，調整成下一個集體瞄準的目標了。

來源：虎嗅APP

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